Leeves regularnie występowała w The Benny Hill Show (jako jedna z „Hill`s Angels”), później wykorzystała swoje doświadczenie jako tancerka w scenie z filmu Monty Python „The Meaning of Life” i pojawiła się jako turystka z dzieckiem w teledysku Davida Lee Rotha do piosenki „California Girls”, ale przez kilka lat walczyła o ustabilizowanie się. Stała się dość widoczna jako lekkomyślna pracownica wytwórni płytowej Blue (z domu Prudence Anne Bartlett) w konsorcjalnym serialu telewizyjnym Throb. Miała stałą rolę w serialu telewizyjnym Murphy Brown, który zapewnił jej pierwszy okres sukcesu, grając Audrey, inteligentną, ale niezdarną dziewczynę producenta Milesa Silverberga (w tej roli Grant Shaud). Leeves pojawił się także jako kłopotliwa Dziewica Marla w czterech ryzykownych odcinkach Seinfelda: „Dziewica”, „Konkurs”, „Pilot” i „Finał – część 2”. W tym okresie Leeves został obsadzony w roli Holly w odcinku pilotażowym amerykańskiej wersji komedii science-fiction Czerwony karzeł. Zagrała także rolę lesbijskiej tancerki awangardowej, dziewczyny dziewczyny bohatera granego przez Willema Dafoe, w filmie Żyć i umrzeć w Los Angeles z 1985 roku. W 1993 roku Leeves dołączyła do obsady serialu telewizyjnego Frasier. Zagrała ekscentryczną, szczerą i rzekomo psychiczną Mancuniankę Daphne Moon. Na początku ósmego sezonu Leeves była w ciąży, a scenarzyści włączyli jej ciążę do seriali jako przyrost masy ciała z powodu stresu jej bohaterki związanego ze związkiem z Nilesem (w tej roli David Hyde Pierce). Po zakończeniu filmu Frasier Leeves otrzymała nagrodę Primetime Emmy dla najlepszej aktorki drugoplanowej w serialu komediowym w 1998 r., a także Złoty Glob dla najlepszej aktorki drugoplanowej w serialu, miniserialu lub filmie telewizyjnym w 1995 r. za swoją rolę i stała się najlepiej opłacaną brytyjską aktorką w Hollywood. Rzadziej występując w kinie, Leeves użyczyła swojego głosu mówiącego i śpiewającego w filmie animowanym James and the Giant Peach (1996) jako Pani Biedronka oraz zagrała w filmie Music of the Heart (1999). W 2002 roku wystąpiła w musicalu Cabaret na Broadwayu. W 2004 roku była gospodarzem odcinka telewizyjnego quizu komediowego Have I Got News for You. Jej program z 2006 roku, serial komediowy The WB Misconceptions, nie został wyemitowany. Leeves występował gościnnie w The Penguins of Madagascar jako Lulu, szympansica, w której zakochał się Phil. Wraz z Peri Gilpinem Leeves założył także firmę producencką Bristol Cities (w slangu rymującym się w stylu Cockney „cycki”). Ich ostatnim projektem był pilotażowy amerykański remake brytyjskiego serialu telewizyjnego The Vicar of Dibley z 2007 roku, z Kirstie Alley w roli tytułowej. W 2010 roku Leeves wystąpił gościnnie w dwóch odcinkach programu ABC Desperate Housewives jako Lynette i terapeuta Toma, dr Graham. Od 2010 do 2015 roku Leeves grał 40-letnią byłą artystkę zajmującą się brwiami gwiazd Joy Scroggs w komedii TV Land Hot in Cleveland z Valerie Bertinelli, Wendie Malick (również jej partnerką w ostatnim sezonie Frasier) i Betty White. W 2011 roku wraz z resztą obsady została nominowana do nagrody Screen Actors Guild Award za wybitną kreację zespołu w serialu komediowym. Serial zakończył się w 2015 roku po sześciu sezonach i 128 odcinkach. Wróciła do telewizji w 2018 roku, grając swoją pierwszą stałą rolę w serialu dramatycznym Fox, dramacie medycznym The Resident, wcielając się w chirurga ortopedę Kitta Vossa. Leeves posiada podwójne obywatelstwo, brytyjskie i amerykańskie.