Natacha Karam przeprowadziła się do Londynu wkrótce po ukończeniu osiemnastu lat, aby móc kontynuować karierę aktorską i uczęszczać do szkoły artystycznej. Wierzy, że jej międzysekcyjne kultury i liczne „domy” w wyjątkowy sposób pozwalają jej nadać charakter i człowieczeństwo postaciom, które przedstawia. Natacha karierę aktorską rozpoczęła w 2017 roku jednorazowymi występami w serialach telewizyjnych „Cichy świadek” i „Ojczyzna”. Wystąpiła także w filmie telewizyjnym „Znowu walentynki”. Podobnie Karam dostała swoją pierwszą główną rolę jeszcze w tym samym roku, kiedy obsadzono ją w roli sierżant Jasmine „Jaz” Khana w wojskowym serialu akcji „The Brave”. Serial trwał jeden sezon składający się z 13 odcinków w NBC. Następnie w 2018 roku udało jej się wystąpić w filmie „The Hurricane Heist”. Podobnie w roku 2019 wystąpiła w jednym z odcinków 34. sezonu serialu „Przypadek”. Ponadto od 2020 roku Natacha należy do głównej obsady serialu dramatu proceduralnego „9-1-1: Lone Star” emitowanego przez stację Fox. Wciela się w rolę strażaka Marjana Marwaniego. Karam zagrała także w filmie Netflix „The Old Guard” z 2020 roku, w którym mogła wcielić się w rolę Dizzy. Jak dotąd zyskała popularność dzięki ucieleśnianiu sprawnych fizycznie i nieustępliwych postaci. Swoje możliwości fizyczne przypisuje także swojej pasji do boksu i latom spędzonym na treningach.